Independiente

Agüero có trận đấu đầu tiên ở Giải hạng Nhất Argentina trong màu áo câu lạc bộ Independiente, trở thành cầu thủ trẻ nhất thi đấu tại giải vô địch Argentina khi mới 15 tuổi 35 ngày (7 tháng 7 năm 2003, gặp Club Atlético San Lorenzo), phá kỷ lục của huyền thoại Diego Maradona.[5]

Atlético Madrid

Với những màn trình diễn thuyết phục, Đặc biệt trong giải Mở của mùa bóng 2005, ngôi sao trẻ đã thu hút được sự chú ý của một số câu lạc bộ hàng đầu châu Âu.

Vào tháng 4 năm 2006, có tin cho rằng Atlético Madrid đã "có được chữ ký của tiền đạo Independiente, Sergio Agüero từ 1 cuộc chuyển nhượng bất ngờ" [6].Cùng ngày, Independiente đã phủ nhận thông tin này, tuy nhiên chính Agüero sau đó đã tuyên bố trên truyền hình Argentina "Mặc dù tôi vẫn không rõ điều gì xảy ra với mình, nhưng đây có thể là bàn thắng và trận đấu cuối cùng cho Independiente"[7].

Ngày 29 tháng 5 năm 2006, 1 thông báo tại một cuộc họp báo được đưa ra, Atlético Madrid đã hoàn tất hợp đồng với tiền đạo trẻ tuổi này với một mức giá không công bố, ước lượng khoảng 20 triệu € [8].

Ngày 31 tháng 5 năm 2006, Atlético Madrid khẳng định Agüero đã ký 1 hợp đồng 6 năm với câu lạc bộ sau khi thỏa thuận được mức phí chuyển nhượng là 20 triệu euro với Independiente[9].Agüero trở thành cầu thủ đắt giá nhất câu lạc bộ.

Ngày 13 tháng 12 năm 2006, Atlético chơi trận đấu ở Cúp Nhà vua Tây Ban Nha gặp Levante. Họ thua ở lượt đi trên sân nhà 0–1. Cho đến phút thứ 91 của trận lượt về tỷ số vẫn chưa được mở, đồng nghĩa với việc Atlético sẽ bị loại. Thế nhưng với cú sút của Agüero qua người thủ môn của Levante ở góc hẹp đã cân bằng tỉ số, đưa 2 đội vào thi đấu hiệp phụ. Cuối cùng Atlético đã giành chiến thắng trên chấm phạt đền với tỉ số 4–2, với chính Agüero sút quả sút luân lưu cuối cùng, ấn định tỉ số.

1 bàn thắng quan trọng khác là bàn gỡ hòa 1–1 tại Nou Camp trước đại kình địch Barcelona. Đó là bàn thắng thứ năm của Agüero cho câu lạc bộ và bàn thứ 4 tại La Liga.

Trong mùa giải ra mắt thành công tại Atlético, Agüero thường được đá cặp với đồng đội Fernando Torres. Mùa giải tiếp theo 2007-08, anh và Diego Forlán trở thành một trong những cặp tấn công hiệu quả nhất tại châu Âu. Kết thúc mùa giải này Agüero là tay săn bàn nhiều thứ 3 tại La Liga với 20 bàn. Anh còn giành được giải thưởng Antonio Puerta (giải thưởng dành cho cầu thủ xuất sắc nhất mùa bóng) và giải thưởng Golden Boy (giải thưởng dành cho cầu thủ dưới 21 tuổi xuất sắc nhất năm) vào năm 2007.

Manchester City

Ngày 28 tháng 7 năm 2011, Manchester City xác nhận Agüero đã ký vào bản hợp đồng 5 năm với đội bóng. Mức phí được báo cáo vào khoảng 38 triệu £ (45 triệu €, 60 triệu $). Anh được trao số áo 16 trong mùa giải đầu tiên tại Man City với tên áo Kun Agüero.

Anh ghi bàn thắng quyết định mang lại chức vô địch ngoại hạng Anh cho Manchester City mùa giải 2011-2012. Ở mùa giải 2013-2014, anh đã lập 1 cú đúp trong trận thắng 4-1 trước Manchester United và sau đó Aguero cũng đã cùng Manchester City vô địch mùa bóng 2013-14 với thành tích 86 điểm và hơn đội á quân Liverpool 2 điểm, còn bản thân anh tuy hay chấn thương nhiều ở mùa đó nhưng anh cũng kịp ghi được 17 bàn thắng và kiến tạo 6 lần cho đồng đội lập công. Anh cùng câu lạc bộ giành được cú đúp danh hiệu: Ngoại hạng Anh và Cúp Liên đoàn anh vào mùa bóng thành công 2013-14 đó. Aguero dù chấn thương nhưng vẫn là chân sút hàng đầu của man city trên mọi mặt trận với 28 bàn thắng cùng 9 đường chuyền thành bàn chỉ sau hơn 30 lần ra sân. Trở lại với mùa bóng 2014-15, anh đã có được 17 bàn thắng sau 18 lần ra sân trên 3 mặt trận gồm: Ngoại hạng Anh, Cúp Liên đoàn và Champions League.

Vào ngày 12 tháng 4 năm 2015, trong trận derby Manchester mà Man City thua Man United với tỉ số 4–2 tại Old Trafford, Aguero đã ghi 2 bàn thắng thứ 99 và 100 cho câu lạc bộ Manchester City, gia nhập "nhóm 100" của làng bóng đá châu Âu.

Vào ngày 11/2 anh lập poker giúp đội nhà vùi dập Leicester 5-1.

Vào ngày 11/2/2019 anh lập hattrick thứ 11 của mình tại giải bóng đá ngoại hạng Anh trong trận đấu với Chelsea và cân bằng thành tích với Alan Shearer

Vào ngày 12/1/2020 El Kun có cú hattrick thứ 12 của mình tại giải bóng đá ngoại hạng Anh trong chiến thắng 6-1 trước Aston Villa

Vào ngày 7/2/2020 anh có lần thứ 7 được bầu là " Cầu thủ hay nhất tháng của Premier League " - một kỷ lục cho đến hiện tại.